Fundada por el Cardenal Cisneros en 1499 con el nombre de Colegio Mayor de San Ildefonso, la Universidad Complutense transformó cultural y urbanísticamente la ciudad de Alcalá de Henares.
Esta Universidad acogió a buena parte de los personajes del siglo de oro español, incluyendo religiosos, escritores y dramaturgos, médicos y científicos. El auge de la universidad se produce en paralelo al del centro urbano de Alcalá, motivando el surgimiento de nuevas calles, plazas y conventos.
Entre las obras más significativas editadas en la Universidad Complutense, cabe destacar sobremanera la Biblia Políglota Complutense del Cardenal Cisneros, ya que fue la primera en el mundo en presentar juntos los textos hebreo, griego, latino y arameo.
En 1836 la Universidad Complutense es trasladada a Madrid por Isabel II, sin que se volvieran a recuperar las actividades universitarias en Alcalá hasta 1977.

En 1499 el Cardenal Cisneros funda la Universidad de Alcalá de Henares. La primitiva fundación se componía de un colegio Mayor, el de San Ildefonso, y un conjunto de colegios menores dependientes de él, cuyo número se fue ampliando hasta llegar a cuarenta en el siglo XVII.
La creación del Colegio Mayor por Cisneros estuvo repleta de evidentes muestras de simbología religiosa: El fundador, como cabeza de la Universidad, simbolizaba a Jesús. Los 33 colegiales prebendados reflejaban la edad de Cristo y, junto a ellos, 12 sacerdotes capellanes recordaban a los apóstoles.
Las Artes (Lógica, Summulas, Metafísica y Física) eran las enseñanzas que, durante cuatro cursos, se estudiaban en colegios menores. Con ello se alcanzaba el título de bachiller y se podía acceder a los estudios superiores, siendo la Teología la verdadera especialización de esta universidad además de la Medicina.
Entre los profesores más prestigiosos con los que contó la universidad, cabe destacar a Elio Antonio de Nebrija, el autor de la primera gramática de una lengua moderna europea que enseñó en la Complutense.
El esplendor y el declive del Colegio Mayor de San Ildefonso fue paralelo al del imperio español. La institución fue trasladada a Madrid en 1836. En 1977 la Universidad retornó a Alcalá y recuperando el edificio del Colegio Mayor su antiguo uso de rectorado.

Situado en la plaza de San Diego, el Colegio Mayor de San Ildefonso, actual sede del Rectorado, presenta una fachada plateresca realizada entre 1537 y 1553 por Rodrigo Gil de Hontañón, en piedra dorada de Tamajón (Guadalajara). En ella destacan las figuras de los alabarderos a ambos lados del ventanal de la biblioteca, el escudo de Carlos V y la figura de Dios Padre Creador, junto a otros detalles que la han llevado a ser considerada como una obra cumbre del renacimiento.
Su interior lo forman varios patios, de tres alturas el patio mayor y de una sola altura el resto. Entre ellos se encuentra el patio llamado Trilingüe, ya que en él se impartían clases de latín, griego y hebreo, y da paso a la antigua Aula Magna, hoy Paraninfo de la Universidad actual y magnífico escenario donde anualmente se entrega el Premio Cervantes. Se trata de una sala magnífica, de bellísimo artesonado, interesantes yeserías platerescas y hermoso suelo.
El edificio más antiguo de la Universidad es la capilla de San Ildefonso, levantada en 1510 y que guarda el sepulcro de Cisneros, labrado en mármol de Carrara por Doménico Fancelli y Bartolomé Ordóñez.