
Ubicato nel Palazzo di Villahermosa (sec. XIX), l'edificio venne ristrutturato dall'architetto Rafael Moneo per ospitare questa favolosa collezione pittorica.
L'origine di questo palazzo va ricercata nei piani urbanistici del monarca illuminato Carlo III.
Il terreno fu comprato in origine da un pittore della Corte che vi fece costruire una casa signorile.
Tuttavia, non appena il Salone del Prado si affermò come nuovo centro della moda dell'élite madrilena del XVIII secolo, esso venne acquistato dal duca di Villahermosa, il quale fece demolire l'edificio realizzando un progetto in linea con i nuovi criteri archittettonici derivanti dal Neoclassicismo francese.

Quando il barone Heinrich Thyssen-Bornemisza assunse le redini della gestione della collezione, questi centrò i propri interessi su quei periodi della storia della pittura a cui suo padre aveva rivolto minore attenzione.
Sebbene il barone continuò a comprare dipinti di antichi maestri quali Duccio, Kalf, Saenredam o Goya, dando sempre prova di possedere un gran fiuto per l'arte di qualità, l'adozione di questo nuovo criterio lo portò ad acquistare opere del XIX e del XX secolo.
A partire da questo momento la sua ricerca si focalizzò su impressionismo, postimpressionismo, fauvismo, i movimenti espressionisti tedeschi, le avanguardie e la pittura europea e americana del dopoguerra.
Monet, Van Gogh, Picasso, Mondrian, Bacon o Lichtenstein, nomi fondamentali della storia della pittura, sono infatti parte integrante di questa collezione.
Nell'ottobre del 1992 si assiste all'inaugurazione del museo in seguito a un accordo tra il barone Thyssen e lo Stato spagnolo, in base al quale la collezione sarebbe rimasta a Madrid in regime di locazione. Appena un anno più tardi lo Stato comprò la collezione.

Il museo ripercorre la storia della pittura occidentale dal XVIII al XX secolo lungo tre piani e attraverso molti dei suoi più illustri rappresentanti.
Le opere più rilevanti del museo sono: i primitivi olandesi (Van der Heyden, Van Dyck...), la sala dedicata al ritratto (vari autori di diverse scuole del XV secolo: Holbein, Ghirlandaio, Juan de Flandes...), le sale della pittura italiana del XVI secolo (Raffaello, Bronzino, Carpaccio...), le sale della pittura tedesca del XVI secolo (Dürer, Cranach il Vecchio, Grien...), il San Geronimo di Tiziano, il Paradiso di Tintoretto, la Santa Caterina di Caravaggio, la Pietà di Ribera, le sale espressioniste, l' Arlecchino con specchio di Picasso, il Contadino catalano con chitarra di Miró, Marrone e Argento di Pollock, Verde su marrone di Rothko .



